优化降脂治疗方案

台湾荣民总医院江晨恩教授

北京大学第三医院 王贵松教授

 
山东大学齐鲁医院安丰双教授

　　台湾荣民总医院江晨恩教授、北京大学第三医院王贵松教授、山东大学齐鲁医院安丰双教授在专题演讲中，从流行病学资料、指南到循证研究，广征博引，细致入微，介绍了临床工作中如何优化选择降脂治疗方案。
　　积极合理的降脂治疗策略应遵循三原则：“早”，危险因素人群应及早干预；“强化”，高危人群应强化干预；“持续”，动脉粥样硬化需终生管理。
　　如前所述，REALITY-CHINA调研结果显示高危及高危人群达标率仅有20%和21%，需要更强化的治疗策略和更有效的治疗药物来提高达标率降低心血管风险。
　　不同的他汀类药物降低LDL-C的能力不同。REALITY-ASIA研究显示，他汀起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子。临床研究证实，部分他汀类药物需要提高剂量方能达标，而强效的瑞舒伐他汀初始治疗剂量即可达标。
　　优化降脂治疗方案，应选择初始剂量即能强效降脂，且能有效逆转斑块、降低心血管事件、安全、效价比高的他汀。瑞舒伐他汀无疑是很好的选择。
　　总之，数项研究和荟萃分析结果均表明，抗动脉粥样硬化治疗应回归疾病治疗的本质，继续以降脂治疗为核心，高度关注LDL-C；立足于药物的有效性和安全性，选择积极合理的降脂治疗策略：“早期”、“强效”、“持续”干预，应用初始剂量即能强效降脂、安全、高效价比的强效他汀，达到指南推荐的治疗目标，从而有效逆转动脉粥样硬化斑块，降低心血管事件。

　　后记
　　由中国医师协会主办的“脂”挥若定心血管疾病系列学术论坛，旨在为血脂领域临床医生搭建学习与交流的学术平台。为让更多的临床医生参与，本次系列活动运用网络视频转播技术，实现了主会场与多个分会场的互动，与会医生还可通过短信平台积极参与讨论。讨论时间虽然短暂，但意义深远。通过专家的回答，临床医生受益匪浅。现精选部分问题，希望对提高血脂管理诊疗理念、他汀类药物的规范应用有所裨益。
　　1. 目前关于抗动脉粥样硬化性疾病的治疗策略有诸多争议，您认为他汀稳定或逆转斑块的作用是来自于LDL-C的降低，还是来自他汀的多效性？
　　叶平教授：他汀的多效性是源自LDL-C的降低带来的多效性，还是独立于LDL-C的降低，目前尚未完全区分。他汀的作用机制是抑制HMG辅酶还原酶，从而降低LDL-C，并且抑制下游对炎症、氧化、内皮功能影响的一些产物。因此当前难以从临床角度做归因分析，现有的研究表明他汀作用主要来自LDL-C的降低。
　　江晨恩教授：降低LDL-C才是心血管获益的根本。临床医生更为关注心血管临床事件的减少，只要降低LDL-C、MI和死亡等风险就相应减少。

　　2. 使用强效他汀类药物使LDL-C达标后是否可以减量？停用或换用他汀类药物后，近期和远期的心血管事件是否会增加？
　　江晨恩教授：强效降脂不是指他汀类药物的剂量是多少，而是能否达到血脂异常管理指南根据不同危险分层所需推荐的LDL-C目标值。降脂达标后，应维持他汀类药物的剂量，特别是对那些高危和极高危的人群。
　　刘梅林教授：长期坚持服用他汀类药物获益增加，而停用他汀可导致心血管事件增加。因此，服用他汀类药物的患者不应在血脂达标后停用他汀。可根据患者危险分层确立的调脂目标和他汀的疗效调整剂量。目前，尚无更换他汀增加临床事件的可靠临床证据。
　　3. 他汀“肾脏安全性”备受关注，您如何看待他汀对蛋白尿和eGFR的影响？现在对比剂越来越多，包括CT、介入，对于对比剂/造影剂肾病的问题，有的研究说他汀可以减少造影剂肾病，请谈一下您的看法。
　　江晨恩教授：蛋白尿与eGFR的相关性尚无定论。之前的观念认为，蛋白尿越多，肾功能衰竭越严重，但是ONTARGET和 ACCOMPLISH研究结果均显示，降低蛋白尿并未带来肾功能的改善，甚至急性肾衰的发生率增加。PLANET I/II研究中，阿托伐他汀80 mg显著降低蛋白尿，但是其对eGFR的影响与瑞舒伐他汀组相似。目前尚无证据显示他汀既能减少蛋白尿，还可以保护肾功能。
　　临床上应更为关注eGFR，因为肾脏疾病分期的依据是eGFR而非蛋白尿。他汀的使用应基于eGFR水平：eGFR居于30～50ml/（min·1.73m²）者可用他汀类药物治疗；eGFR<30ml/（min·1.73m²）者，他汀应减量使用。
　　他汀的主要作用是减少动脉粥样硬化，治疗造影剂肾病的疗效尚未肯定。大规模的NEWTRYINFAC研究证实：阿托伐他汀治疗造影剂肾病没有明显疗效；现有研究显示，他汀治疗终末期肾病和终末期心衰均无效，因此用于治疗造影剂肾病仅仅是一个新的尝试。
　　安丰双教授：他汀类药物能否改善患者肾功能还没有明确结论。瑞舒伐他汀在URANUS，JUPITER，AURORA研究中分别收入了轻、中、重度CKD患者，结果显示瑞舒伐他汀对CKD 患者的eGFR无不良影响 。
　　对于肾功能受损的患者，应关注多种危险因素的控制，关注降压、调脂和降糖治疗，关注防线前移，早期使用他汀，并选用具有阳性证据的他汀类药物。

　　4. 2012年2月28日FDA撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求，认为常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效，中国应该如何看待这个问题？
　　叶平教授：本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于美国国家脂质协会肝脏专家小组的建议。国家脂质协会肝脏专家小组认为，现在没有证据可以证明，对他汀治疗无症状的患者定期监测肝脏生化指标可以有效识别他汀可能引起的明显肝损伤。
　　但我们要注意这一改变只是代表监测手段的改变，并不代表肝酶监测重要度的降低。他汀高剂量下的肝脏安全性仍然是临床应用中不得不面对的问题，一项针对13项研究、共49，275例患者进行的荟萃分析显示，随着剂量翻倍，辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的肝损发生率出现了急剧的上升。中国作为肝病大国，肝脏的安全性仍需关注，应尽量避免使用超大剂量的他汀。

　　5. 临床怎么把握他汀类药物的早期使用时间？如果病人已患有糖尿病或处于糖尿病前期，那么是否该使用他汀类药物？
　　Philip Barter教授：开始他汀药物治疗的时机这一问题而言，我认为多早开始使用他汀类药物需根据患者的心血管疾病的风险来决定。患者有家族性高胆固醇血症和早发心血管病家族史，应在10岁之前即开始他汀类药物的治疗。
　　叶平教授：糖尿病患者使用他汀类药物的获益远大于风险已达成共识。2008年的荟萃分析和CARDS研究证明：糖尿病患者使用他汀类药物都可以带来明显的心血管获益。对于心血管病高危患者，无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见，但需注意血糖和糖化血红蛋白的监测；对于心血管风险较低患者，采用他汀类药物治疗，则需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者，不宜采用大剂量他汀治疗。一旦治疗中出现血糖异常增高或HbA1c增高，可诊断为糖尿病，则应按照糖尿病的标准来进行血糖的调整，但不意味着这些病人可以不采用他汀治疗或者改变他汀类药物的治疗策略。

　　6. 如何认识他汀类药物对认知功能的影响？过去有研究报告，他汀类药物可以改善认知功能，减少老年性痴呆的发病率，其机制一为可以预防脑血管动脉粥样硬化。这些研究均为回顾性研究，请问您的看法？
　　叶平教授：他汀与认知功能障碍之间的关系还有待更多的RCT临床数据加以评估。因为FDA所关注的不是血管性的认知功能，而是健忘、记忆力减退等。而且他汀类药物对认知功能的影响，都是观察性研究和病例报道，缺乏RCT的证据。尽管如此，PROSPER在老年人（70～82岁）中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）；JUPITER研究中LDL-C<50 mg/dL人群未出现认知功能障碍。此外，在一级预防的低危人群中使用他汀需权衡利弊、进行心血管风险的评估。
　　刘梅林教授：他汀类药物后认知功能的改变及精神症状不是普遍现象，但应引起关注。美国FDA提示他汀引起认知功能异常及精神症状常为一过性改变，多在停药后症状消失。对于临床使用，尤其使用大剂量他汀后出现认知功能障碍、精神改变的患者应注意是否与使用他汀相关。