SGLT2抑制剂这么火，让其成为热搜的心血管作用你了解吗？

 

　　说到SGLT2抑制剂，已然是这些年来降糖领域的大明星了。第1个在美国上市的SGLT2抑制剂为Canagliflozin（卡格列净），之后相继获批的为Dapagliflozin（达格列净）、Empagliflozin（恩格列净）以及Ertugliflozin，其中前3个药物已经在中国上市。

 

　　其实在心血管领域，SGLT2抑制剂也多次被权威机构“官宣”，悄然成为CVD治疗的冉冉新星。2018年，ACC临床决策路径专家共识工作组发布了一项关于2型糖尿病（T2DM）合并ASCVD患者降低心血管风险新疗法的专家共识。该共识明确指出，对于ASCVD合并T2DM患者，心内科医生应考虑处方SGLT2抑制剂，用于降低主要心血管不良事件（MACE）风险。其中，被推荐应用的SGLT2抑制剂包括卡格列净、恩格列净。

 

　　从作用机制上，SGLT2抑制剂的降糖机制为抑制肾小管上的SGLT2，从而减少葡萄糖重吸收，促进尿葡萄糖排泄，达到降糖效果，而通过排糖起到改善能量平衡的作用也为其带来降低体重、改善体脂含量的效果。与此同时，因为其对葡萄糖重吸收的抑制，增加了共转运的钠离子排泄，使这类药物具有渗透性利尿、增加尿钠排泄的效果，轻度降低血压。因此，尽管目前SGLT2抑制剂的心血管获益机制尚未完全明确，但学术界普遍认为，可能正是由于其能够降低血糖、血压、体重、体脂含量等优点，从而改善了CVD高危因素。一些研究也同时显示，SGLT2抑制剂对心肌代谢的改善及心脏前后负荷的降低均为其心血管获益的可能机制。因此，这类药物的心血管获益可能独立于其降糖作用。

 

 

　　2008年，FDA要求新型降糖治疗必须通过CVOT研究证明心血管安全性，主要终点为MACE，必须包含心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，即3点MACE。目前已经完成并发表的CVOT研究分别为恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列净的CANVAS研究以及达格列净的DECLARE-TIMI 58研究。

 

　　从研究设计上，EMPA-REG OUTCOME研究与CANVAS研究的主要终点均为3点MACE，而DECLARE-TIMI 58研究除了3点MACE之外，在研究进行中还增补了心血管死亡或因心衰而住院这一复合终点作为主要终点。而在入组人群上，三者也有不同，EMPA-REG OUTCOME研究仅纳入了合并确诊CVD的T2DM患者，而CANVAS研究与DECLARE–TIMI 58研究同时纳入了CVD一级预防与二级预防的T2DM人群，即合并确诊CVD及心血管高危风险的T2DM患者，更符合真实世界的人群特征。

 

　　对于FDA要求必须包含的3点MACE，3项研究结果如何呢？

 

　　在总体人群中，EMPA-REG OUTCOME研究与CANVAS研究均证明，与安慰剂相比，恩格列净与卡格列净均可显著减少MACE风险达14%；对于合并CVD的患者做进一步分析发现，卡格列净显著降低MACE风险达18%; 而DECLARE–TIMI 58研究显示，与安慰剂相比，达格列净在降低MACE风险的主要终点上未达到统计学差异（图1）。合并CVD患者的进一步分析，达格列净仍未达到统计学差异（图2）。

 

图1. 3项CVOT研究总体人群MACE结局：恩格列净和卡格列净均显著降低MACE 14%，达格列净MACE未达统计学差异

 

图2. 3项CVOT研究中CVD患者MACE结局：卡格列净显著降低MACE 18%，恩格列净显著降低14%，达格列净未达统计学差异

 

　　将3项CVOT研究的MACE 3点进行拆分统计，CANVAS研究中的3个组分显示出了一致性，均具有下降趋势，表明该研究中MACE风险的显著改善是由心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的下降共同驱动；而另2项CVOT研究均有某一成分呈现升高的趋势（图3）。

 

图3. CANVAS研究：卡格列净3点MACE组分变化趋势高度一致

 

　　基于此，2018年10月30日，FDA批准了卡格列净在T2DM合并确诊CVD患者中降低MACE风险的适应症。至此，卡格列净成为唯一获得MACE获益适应症的口服降糖药，可同时降低心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中的发生（图4）。

 

图4. 目前FDA批准3个SGLT2抑制剂的心血管获益适应症情况

 

　　结语

　　无论是从作用机制还是临床研究来看，SGLT2抑制剂均表现出良好的心血管获益效果。正如2018 ACC共识推荐，这类药物不仅是降糖药物，同时也可以作为心血管药物。随着SGLT2抑制剂心血管获益证据的不断呈现，相信未来其将会在心血管舞台大展宏图，使更多CVD患者受益！