中山大学附属第一医院 心血管医学部

　　编者按：抗凝治疗可有效降低AF血栓栓塞风险和死亡率，随着近年来新型口服抗凝药物（NOACs）的推广使用，临床医师对于不同NOACs在AF卒中预防中的疗效差异仍不清楚。2月18日，中山大学附属第一医院刘晨教授团队在《Stroke》杂志上发表基于真实世界数据的研究对此进行探讨，《国际循环》特邀刘晨教授深入解读。

　　心房颤动（AF）是临床上最常见的一种心律失常，其患病率在全球范围内呈持续快速增长趋势，尤其是在中低收入国家。AF显著增加血栓栓塞和卒中风险，具有较高的致死和致残率，极大地加重了家庭及社会经济和医疗负担，已成为全球重大的公共卫生问题之一。

　　众所周知，抗凝治疗是有效降低AF血栓栓塞风险和死亡率的基石。最新版《2020 ESC房颤诊断和管理指南》提出了较为简洁且基于“ABC途径”的AF综合管理理念，其中“抗凝治疗和避免卒中（A）”是重要的组成部分之一[1]。抗凝药物主要包括以华法林为代表的维生素K拮抗剂和新型口服抗凝药物（NOACs），后者包括凝血因子Ⅱ a（达比加群）和凝血因子Ⅹ a（利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）。

　　在过去的几十年中，华法林是国内乃至全世界应用最广泛和成熟的口服抗凝药物。然而，华法林存在诸多缺点，如抗凝效果受多种药物或食物的影响，治疗窗较窄，出血风险高，同时需长期监测INR来调整药物剂量，患者依从性差。相对而言，NOACs具有使用剂量固定、口服吸收快、与药物或食物相互作用较小，以及常规使用不需要监测和调整剂量等优点。

　　四项国际多中心、大规模临床试验（RE-LY，ROCKET-AF，ARISTOTLE和ENGAGE-AF TIMI 48）提示NOACs与华法林的疗效相当，但前者显著降低出血风险。最新版指南推荐采用CHA2DS2-VASc评分标准指导临床医生开展非瓣膜性AF患者卒中预防用药，建议评分≥2分的男性或≥3分的女性均应进行抗凝治疗，且NOACs作为首选抗凝药物[1]。

　　由于缺乏“头对头”随机对照临床试验比较不同NOACs之间的有效性与安全性，4种NOACs在卒中预防中的功效孰优孰劣？目前并不清楚。随着NOACs的推广使用，临床医生往往在药物选择上存在一定的困惑。有学者提出，在缺乏“头对头”直接比较的证据情况下，采用间接比较可能是一种解决办法；但也有学者提出质疑，不同临床试验在纳入与排除标准等方面存在差异，间接比较方法得出的结论需谨慎小心解读，并不能很好地指导临床实践。

　　相对而言，真实世界研究（Real World Study， RWS）纳入的研究对象来自于真实的临床诊疗环境，可能解决传统的“头对头”临床试验无法明确的话题。近年来，越来越多的RWS比较了AF不同NOACs之间的有效性和安全性，但不少NOACs真实世界数据分析缺乏严格的研究设计与统计方法，研究结果可能受混杂偏倚的影响。近日，中山大学附属第一医院刘晨教授团队在《Stroke》杂志上发表的一项研究发现，在使用NOACs抗凝治疗的AF患者中，与达比加群或利伐沙班相比，阿哌沙班在有效性方面无显著性差异，但阿哌沙班的大出血风险显著降低；而利伐沙班的卒中/血栓栓塞和大出血风险均高于达比加群[2]。

　　研究人员系统性检索了PubMed和Ovid数据库，并纳入2020年5月前已公开发表的比较AF患者使用不同NOACs进行抗凝治疗的有效性和/或安全性的观察性研究。本研究的有效性终点为卒中/血栓栓塞、缺血性卒中和全因死亡，安全性终点为大出血，颅内出血和胃出血。根据预设的纳入与排除标准，通过阅读全文最终纳入17篇回顾性队列研究。纳入研究均采用倾向性评分方法匹配不同组间的基线资料，以最大程度地降低组间因素不均衡造成的混杂偏倚。

　　采用随机效应模型统计发现，与达比加群、利伐沙班相比，阿哌沙班在有效性终点方面无统计学差异，但阿哌沙班的大出血风险较达比加群(HR=0.78 [95% CI：0.67~0.90])或利伐沙班(HR=0.63 [95% CI：0.54~0.73])均显著降低（表1）；而利伐沙班的卒中/血栓栓塞(HR=1.16 [95% CI：1.05–1.29])和大出血(HR=1.32 [95% CI：1.24~1.41])风险均显著高于达比加群（表1）。此外，采用质量效应模型和倒方差异质性模型重新进行分析也得到了一致的结论。另外，英国利物浦大学Lip Gregory YH 教授对本研究的完成予以了指导和帮助。

 

表1. 比较不同NOACs之间的有效性和安全性终点

（Zhu et al. STROKE. 2021）

 

 

　　局限性与展望

　　在缺乏 “NOAC vs. NOAC头对头”的临床试验的情况下，本研究基于真实世界的数据将为临床上不同NOACs药物的选择提供参考作用。

　　本研究也存在一定的局限性。尽管纳入研究均采用倾向性评分方法用于控制多重混杂因素的影响，但RWS作为观察性研究，仍存在潜在的残余混杂偏倚风险。其次，RWS可用于评价NOACs与临床终点事件之间的关联性，而并非因果关系。此外，目前仅一篇纳入研究比较了艾多沙班与其他类型NOACs在有效性和安全性方面的差异，故本研究并没有将艾多沙班纳入分析。

　　最后，由于纳入研究的数量有限，本研究尚未针对NOACs的剂量进行亚组分析，有待进一步探索。对于亚洲AF人群而言，使用NOACs的效果不劣于甚至优于华法林，且亚洲人群使用NOACs的临床获益要高于非亚洲人群。因此，NOAC vs. NOAC是否存在种族差异（亚洲 vs. 非亚洲）也值得进一步探索。

 

　　在我国，2014年约有390万年龄60岁以上的老年人确诊为AF，占同龄总人口的2%，到2050年将有900万人罹患AF[3]。其中，男性患病率高于女性，城市地区高于农村地区，且农村的AF知晓率仅为35.3%[4]。生活方式改变、人口老龄化以及人口增长可能是AF患者人数持续上升的主要原因。

　　我国AF患者群体基数大，但大多数患者未得到适宜的抗凝治疗，脑卒中发生风险高，故积极推进AF患者的防治工作刻不容缓。因为NOACs在我国的上市时间相对较晚，对NOACs的认识、药物转换等方面还需要进一步提高，发展也相对缓慢。

　　本研究提示在AF抗凝治疗中，阿哌沙班可能优于达比加群和利伐沙班；但阿哌沙班在我国尚未获批AF卒中预防的适应证。2021年1月艾多沙班已经顺利在我国医保上市，期待日后不断积累关于艾多沙班的临床用药经验。目前国外指南和说明书推荐的NOACs使用剂量主要来源于西方人群，是否可以直接用于我国AF人群并达到同样的疗效和安全性，仍缺乏临床研究证据。但无论如何，相信NOACs将在我国AF患者的规范化抗凝管理中发挥重要的作用。

 

　　▼参考文献

　　1.Hindricks G， Potpara T， Dagres N， Arbelo E， Bax JJ， Blomstr?m-Lundqvist C， Boriani G， Castella M， Dan G， Dilaveris PE， Fauchier L， Filippatos G， Kalman JM， La Meir M， Lane DA， Lebeau J， Lettino M， Lip GYH， Pinto FJ， Thomas GN， Valgimigli M， Van Gelder IC， Van Putte BP， Watkins CL， ESC SDG. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). EUR HEART J. 2021;42(5):373-498.

　　2.Zhu W， Ye Z， Chen S， Wu D， He J， Dong Y， Lip GYH， Liu C. Comparative Effectiveness and Safety of Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Patients. STROKE. 2021. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.031007. Online ahead of print.

　　3.Rahman F， Kwan GF， Benjamin EJ. Global epidemiology of atrial fibrillation. NAT REV CARDIOL. 2014;11(11):639-654.

　　4.Du X， Guo L， Xia S， Du J， Anderson C， Arima H， Huffman M， Yuan Y， Zheng Y， Wu S， Guang X， Zhou X， Lin H， Cheng X， Dong J， Ma C. Atrial fibrillation prevalence， awareness and management in a nationwide survey of adults in China. HEART. 2021. doi: 10.1136/heartjnl-2020-317915. Online ahead of print.

　　专家简介

　　刘晨，中山大学附属第一医院主任医师，博士生导师，心血管医学部心力衰竭亚专科主任，广东省杰出青年医学人才，广州市“珠江科技新星”，《Frontiers in Cardiovascular Medicine》杂志Associate Editor，长期致力于心力衰竭的风险评估体系研究。