PARADISE-MI是全球首项比较沙库巴曲缬沙坦（ARNI）和雷米普利对急性心梗（AMI）后合并左心功能不全的高危患者疗效的大型临床3期RCT研究，2021年5月在ACC大会上首次公布研究数据，其主要研究结果已于2021年11月全文发表于《新英格兰医学杂志》[1]。
编者按
PARADISE-MI是全球首项比较沙库巴曲缬沙坦（ARNI）和雷米普利对急性心梗（AMI）后合并左心功能不全的高危患者疗效的大型临床3期RCT研究，2021年5月在ACC大会上首次公布研究数据，其主要研究结果已于2021年11月全文发表于《新英格兰医学杂志》[1]。
虽然PARADISE-MI研究的主要终点未能取得显著统计学差异，但ARNI在主要终点的各组分以及各次要终点方面表现如何？不同人群疗效如何？对于心衰复发事件的疗效如何？PARADISE-MI不同于既往ARNI研究，未设置导入期，ARNI在AMI后早期起始治疗的安全性和耐受性如何？让我们跟随中国医学科学院阜外医院吴永健教授一探究竟。
研究设计
PARADISE-MI研究是一项国际多中心、随机、双盲、对照研究，旨在比较沙库巴曲缬沙坦和雷米普利对AMI后合并左室收缩功能下降（LVEF≤40%）和/或肺充血患者的临床疗效。
研究主要纳入标准为既往无心衰病史、发病12小时~7天、LVEF≤40%（和/或有肺充血表现）的AMI患者，且合并如下任一高危因素：年龄≥70岁、糖尿病、eGFR<60 ml/min/1.73m2、房颤、LVEF<30%、Killip分级Ⅲ或Ⅳ级、既往心梗病史、发病24小时内未进行血运重建治疗的STEMI。主要排除标准为既往有心衰或血流动力学不稳定、eGFR<30 ml/min/1.73m2、ARNI相关禁忌症。
受试者按照1:1比例分组随机接受沙库巴曲缬沙坦（靶剂量97/103 mg bid）或雷米普利（靶剂量5 mg bid）治疗，中位随访20个月，主要终点为心血管死亡、首次心衰住院或门诊进展为心衰（研究设计详见图1）。
图1. PARADISE-MI研究设计
研究结果
研究共随机5661例患者，其中2830例接受沙库巴曲缬沙坦治疗、2831例接受雷米普利治疗。中位随访22个月后，ARNI组主要终点发生率为11.2%，雷米普利组为13.2%；与雷米普利组相比，ARNI组的主要终点事件（心血管死亡、首次心衰住院和门诊进展为心衰）发生风险降低10%（HR=0.90，95%CI：0.78~1.04），未能取得显著统计学差异（P=0.17）（图2）。
图2. PARADISE-MI研究主要终点
预设亚组分析提示，年龄≥65岁、基线接受PCI治疗以及Killip分级≥Ⅱ级的患者，应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益（图3）。在PARADIGM-MI研究中，88.3%的受试者进行了PCI治疗，可以说该亚组代表了PARADISE-MI研究的大部分人群，这符合当今的临床实际情况，提示PCI术后的AMI患者可能是更适宜ARNI治疗的优选人群之一。
图3. PARADISE-MI研究主要终点预设亚组分析
值得一提的是，PARADISE-MI研究的主要终点是事件驱动的，即仅计入首发事件。而当计入CEC*（临床终点事件判定委员会）裁定的复发心衰事件后（即首发事件及复发事件累计后），ARNI较雷米普利显著降低总主要终点事件达21%（RR=0.79，95%CI：0.65~0.97，P=0.02）。此外，当使用研究者报告的主要终点事件作为统计标准时，ARNI也较雷米普利显著降低主要终点事件达15%（RR=0.85，95%CI：0.75~0.96，P=0.01）（图4）[2]。
图4. PARADISE-MI研究CEC裁定的总体主要事件和研究者报告的主要终点事件
安全性
安全性方面，ARNI组因不良事件停药发生率略低于雷米普利组，无显著统计学差异（12.6% vs. 13.4%，P=0.39）。ARNI组与雷米普利组的不良反应及严重不良反应发生率均相似。除低血压外（ARNI 28.3% vs. ACEI 21.9%，P<0.001），ARNI组和雷米普利组血管性水肿发生率相似（0.5% vs. 0.6%），肾功能损害、高钾血症等不良反应发生率也无差异。此外，咳嗽发生率在ARNI组更低（9.0% vs. 13.1%，P<0.001），肝毒性在ARNI组也略低（4.7% vs. 5.9%，P=0.04），见表1。
表1. PARADISE-MI研究治疗期间的不良事件
另外，在PARADISE-MI研究中，未设置导入期，而是直接在AMI后数日内启用ARNI或雷米普利治疗，这也提供了全新的药物安全性信息及资料，说明ARNI在AMI后合并左室功能不全患者中应用具有良好的安全性与耐受性。
一项关于AMI后早期起始ARNI治疗的Meta分析[3]纳入包括PARADISE-MI在内的4项研究，结果显示，相较于ACEI，ARNI能够更有效改善LVEF（SMD 0.37，95%CI：0.19~0.55，P=0.000）以及降低主要不良心血管事件（MACE，RR 0.61，95%CI：0.46~0.82，P=0.001）（图5）。
图5. AMI后早期起始ARNI治疗更有效改善LVEF和MACE
讨论与总结
虽然PARADISE-MI研究为中性结果，但仍不应否定ARNI在心梗后心衰防治中的重要作用。相较于既往RAAS抑制剂在AMI后患者中开展的临床研究，PARADISE-MI研究中，无论PCI率，还是以双联抗血小板、他汀、β受体阻滞剂、ACEI/ARB为核心的指南指导的药物治疗（GDMT）的应用率均大大提高，在这种最优化治疗的基础上进一步获得优效结果，确实非常困难。
同时，对PARADISE-MI与SAVE、AIRE、TRACE、VALIANT等研究的累积死亡率纵向比较也间接表明，即便同样ACEI治疗，死亡趋势仍随时间推移而持续下降（图6）[2]。
图6. SAVE等研究与PARADISE-MI研究的累积死亡率比较
综上所述，在高比例的早期再灌注和优化药物治疗的基础上，PARADISE-MI研究仍显示：
ARNI降低总事件率（首发+复发）的风险优于雷米普利（RRR=21%，P=0.02）；
ARNI降低研究者报告的主要终点事件风险优于雷米普利（RRR=15%，P=0.01）；
对于年龄≥65岁、接受PCI治疗以及Killip分级≥Ⅱ级的患者，应用ARNI可能对降低主要终点发生率有益；
ARNI整体安全性、耐受性良好，可用于AMI后合并左室功能不全的患者早期起始治疗。
同时，纳入PARADISE-MI的Meta分析也显示，ARNI相较于ACEI能更有效降低MACE并改善LVEF。
*CEC：临床终点事件判定委员会。由于各个研究中心的研究者对方案中终点事件定义及分类标准的理解不一致和经验不同而容易产生误判，故设立独立CEC以对事件进行权威判定。
参考文献：
1. Pfeffer MA， et al. N Engl J Med. 2021 Nov 11; 385(20): 1845-1855.
2. Pfeffer MA. Angiotensin Receptor NeprilysinInhibition (ARNI) Following Acute Myocardial Infarction: Primary Results of the PARADISE-MI Trial. Presented at ACC Scientific Session 2021.
3. Zhao J， et al. Clin Cardiol. 2021 Oct; 44(10): 1354-1359.
专家简介
吴永健 教授
中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师
冠心病中心主任、结构性心脏病中心副主任、冠心病二病区主任
擅长领域
长期从事心血管疾病的一线工作，在做住院医生和低年主治医生期间接受了严格完整的临床训练。
经过20余年的临床实践，在心血管疾病的诊断和治疗方面积累了丰富的经验，尤其擅长处理各种疑难和复杂冠心病的治疗，在冠心病合并糖尿病、慢性肾功能不全方面做了大量探索性工作。
近十余年心脏冠脉介入治疗手术量>1000例/年，为国内经桡动脉冠脉介入治疗手术量最大的术者。
社会和学术兼职
中华医学会心血管病学分会结构性心脏病学组副组长
中国医师协会心血管内科医师分会常务委员
中国医师协会中西医结合医师分会心脏康复专业委员会主任委员
世界中医药学会联合会心脏康复专业委员会会长
中国康复医学会心脏介入治疗与康复专委会候任主任委员
国家卫生健康委员会能力提升心血管专家委员会副主任委员
中国康复技术创新与技术促进会心脏主动健康专业委员会执行主任委员
中国老年学学会老年医学委员会心脑血管病共防共治专家委员会副主任委员
北京医学会心血管病学分会副主任委员
北京医学会心血管病学分会结构性心脏病学组组长
首都医科大学心脑血管联合病变临床诊疗与研究中心副主任
Fellow欧洲心脏病学会（ESC）
Fellow美国心血管造影与介入治疗学会会员（FSCAI）
Faculty CPSP
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