2013年ESC大会,Hokusai-VTE 研究在“最新突破性临床试验专题”中公布研究结果,受到广泛关注。作为规模最大的新型口服抗凝药物预防症状性静脉血栓栓塞症(VTE)复发的临床试验,Hokusai-VTE 研究为表明艾多沙班预防症状性静脉血栓栓塞复发安全有效。
静脉血栓栓塞症(VTE)是仅次于心肌梗死和卒中的第三大心血管疾病,美国患病人数约95万,欧洲每年有超过150万次VTE事件发生,预计2006年至2050年VTE患病率将翻倍,成为严重的公共卫生负担。
VTE有两种主要临床表现,肺栓塞(PE)和深静脉血栓形成(DVT)。VTE的首选治疗方法是抗凝,标准方案包括低分子量肝素并用维生素K拮抗剂(VKA),新型口服抗凝药物也 已被证明对VTE安全有效。PE急性期可使用溶栓治疗,部分DVT患者可通过导管移除血栓,抗凝治疗禁忌患者还可置入下腔静脉滤器。VTE治疗的目的是遏制急性血栓形成,并预防症状性VTE复发和PE导致的死亡。
Hokuasi-VTE 研究概述
VKA减少症状性VTE复发,但是治疗窗窄,在临床应用过程中,需频繁检查国际标准化比值(INR)以监测抗凝水平并随时调整用药剂量,且药物之间以及药物与食物之间相互作 用复杂,不良反应多。因此亟需新型口服抗凝药物,既能达到VKA的疗效,又能使用方便、安全。艾多沙班(Edoxaban)是一种口服Xa因子直接抑制剂,起效快,半衰期10~14 h, 药效学可预测,无需监测INR和调整剂量,药物与食物相互作用少,Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明其安全有效。Hokusai-VTE 研究是一项多国多中心、随机双盲、双安慰剂对照Ⅲ期临床试验,评估艾多沙班60 mg 每日一次口服预防症状性VTE复发的有效性和安全性。为反映真实世界VTE的复杂性和严重程度,Hokusai-VTE 研究鼓励纳入所有患者,包括病情严重或出血风险高的患者,对肾功能受损、低体重或同时使用P-糖蛋白抑制剂患者,艾多沙班剂量减为30 mg,并允许医生自主决定抗凝疗程,3个月至12个月不等。
Hokusai-VTE 研究在37个国家439个中心共纳入8292例确诊为急性症状性DVT或PE(伴或不伴DVT)患者,随机分为2组:艾多沙班组(n=4118)接受至少5天肝素起始治疗,停用肝素后,开始艾多沙班60 mg 每日一次口服,至少3个月;华法林组(n=4122)接受低分子量肝素和华法林起始治疗至少5天,停用肝素后,继续华法林口服,至少3个月。不论患者疗程多长,所有患者均随访12个月。
Hokusai-VTE 研究的主要有效性终点为症状性VTE复发率即DVT、非致死性PE和致死性PE的复合终点,次级有效性终点为主要复合终点加全因死亡或心血管死亡;主要安全性终点 为有临床意义的出血发生率,包括主要或非主要出血。Hokusai-VTE 研究假设低分子量肝素/艾多沙班治疗急性症状性VTE患者,预防症状性VTE复发不劣于低分子量肝素/华法林。
Hokusai-VTE 研究结果显示,艾多沙班预防症状性VTE复发不劣于华法林,艾多沙班组VTE复发率为3.2%(130例),华法林组为3.5%(141 例)(HR0.89,95%CI 0.70~1.13, 非劣效性P<0.001)(图1);艾多沙班在降低出血风险方面明显优于法华林,有临床意义的出血发生率艾多沙班组为8.5%,法华林组为10.3%(HR 0.81,95%CI 0.71~0.94,优效性P=0.004)(图2)。
在服用30 mg 剂量的患者中,艾多沙班组733例患者有22例VTE复发(3.0%),华法林组719例患者有20例VTE复发(4.2%)(HR 0.73,95%CI 0.42~1.26);有临床意义的出血事件艾多沙班组显著少于华法林组(7.9% vs. 12.8%, HR 0.62,95%CI 0.44~0.86)。
DVT患者症状性VTE复发率,艾多沙班组2468例患者中有83例(3.4%)VTE 复发,华法林组2453例患者中有81例(3.3%)VTE复发(HR 1.02,95%CI 0.75~1.38),两组结果相似 。PE患者,艾多沙班组VTE复发率数字上低于华法林组,差异无显著性:艾多沙班组1650例患者中有47例复发(2.8%),华法林组1669例患者中有65例复发(3.9%)(HR 0.73,95%CI 0.50~1.06)。
治疗期间安全性终点和其他不良反应见表1。
Hokusai-VTE 研究证实,对各种VTE患者,起始低分子量肝素治疗后,艾多沙班每日口服一次预防VTE复发的疗效不劣于标准方案,并显著降低有临床意义的出血发生率。
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