心力衰竭（heart failure，HF）或心肌梗死（myocardial infarction，MI）合并心脏收缩功能障碍的患者预后较差，肾功能是决定心衰和MI患者预后的关键因素。已有研究证实，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）对慢性收缩功能降低性心衰（HFrEF）患者具有心血管保护作用，可降低患者的死亡率和住院率。但临床中，肾功能不全患者需要调整MRAs剂量乃至禁止使用，导致患者无法获得积极的MRAs治疗。

 

那么，对于心衰或心梗合并肾功能受损的患者，尤其是严重肾受损/晚期慢性肾脏病（CKD）（eGFR≤30 mL/min/1.73 m²）的患者，使用MRAs治疗的获益程度有多大呢？虽然已有证据表明MRAs在无论是否合并CKD的HF或MI患者中有一致的生存获益，但MRAs在CKD合并HF患者中的使用率仍较低，缺乏针对此类患者的大样本循证医学证据。此外，MRAs用于HF患者的大型RCT研究均系统性地排除了CKD患者。

 

近日，《JACC-心衰》分册发表了一项来自法国Centre Hospitalier Universitaire de Nancy And FCRIN INI- CRCT的Patrick Rossignol教授等人的研究，汇总分析了RALES、EMPHASIS-HF、TOPCAT、EPHESUS等大型RCT研究中不同肾功能患者使用MRAs治疗的临床结局。

 

 

研究目的与方法

 

本研究旨在通过分析随机对照试验，探索MRAs在不同肾小球滤过率(eGFRs)范围内的有效性和安全性。该研究纳入了RALES(随机评估螺内酯研究)、EMPHASIS–HF(依普利酮用于轻症心力衰竭患者的住院和生存研究)、TOPCAT(用醛固酮拮抗剂治疗保留心功能的心力衰竭研究)、EPHESUS(依普利酮用于急性心梗后心衰的疗效和生存率研究)大型随机试验中的心衰或心肌梗死的晚期CKD患者，随机试验研究结局主要评估心血管死亡或心衰住院的复合。

 

使用Cox模型对患者数据进行荟萃分析，并通过试验与eGFR相互作用项进行分层。进而使用慢性肾脏病流行病学协作肌酐公式重新计算eGFR。

 

研究结果

 

研究共纳入12，700例患者，其中331例患者（2.6%）的eGFR≤30 mL/min/1.73 m²（平均eGFR: 26.8 ± 3.2 mL/min/1.73 m²）。并且eGFR越低的患者年龄越大；女性居多；动脉高血压、糖尿病、心房颤动/扑动、缺血性动脉疾病（MI、卒中、外周动脉疾病）和既往心衰住院治疗的患病率更高；较少应用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、β受体阻滞剂和降脂药物；使用循环利尿剂的较多。患者基线特征见表1。

 

表1. 不同eGFR水平的患者基线特征^[1]

 

不同肾功能患者的事件率以及治疗效果

 

晚期CKD患者在所有研究结局中的年化事件发生率更高：与eGFR>90 mL/min/1.73 m²的患者相比，eGFR≤30 mL/min/1.73 m²的患者的心血管死亡或HF住院的复合安慰剂事件高约3倍：41.6 vs. 14.6事件/100人-年。

 

与安慰剂相比，MRAs降低了心血管死亡或HF住院，但该效应随着eGFR降低而减弱，与eGFR分组相对应的风险比（HR）分别为(见图1)：

 

>90 mL/min/1.73 m²，HR=0.62（95%CI: 0.49~0.78）；

 

61~90 mL/min/1.73 m²，HR=0.69（95%CI: 0.61~0.77）；

 

46~60 mL/min/1.73 m²，HR=0.84（95%CI: 0.74~0.95）；

 

31~45 mL/min/1.73 m²，HR=0.79（95%CI: 0.68~0.91）；

 

≤30 mL/min/1.73 m²，HR=0.96（95%CI: 0.70~1.32）；P=0.033。

 

图1. MRAs vs 安慰剂在肾小球滤过率谱中的治疗效果^[1]

 

在主要转归和全因死亡中也观察到了类似的趋势，并且在伴有心脏收缩期功能障碍的HFrEF、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和MI患者中发现了类似的根据eGFR分层的治疗效果模式。

 

安全性

 

研究者报告的高钾血症在晚期CKD患者中更为常见。在安慰剂组中，eGFR≤30 mL/min/1.73 m²的患者的高钾血症的发病率比>90 mL/min/1.73 m²的患者高2.6倍，而MRAs将高钾血症的发病率又提高了1.5~2.7倍，并且随着eGFR的降低，高钾血症的发生风险更高（P=0.002）。同时，在晚期CKD患者中，MRAs引起的肾功能恶化是安慰剂治疗组的1.2~2.0倍。

 

研究结论

 

在eGFR较低的患者中，尤其是eGFR≤30 mL/min/1.73 m²的患者，盐皮质激素受体拮抗剂MRAs疗效获益下降并且安全性恶化可能会限制其使用，但在肾功能较好的人群，MRAs降低了心力衰竭患者的住院率和死亡率。研究者表示，高钾血症缓解策略（如避免摄入富钾食物、常规监测血钾）适用于所有应用MRAs治疗的患者，特别是CKD人群。同时作者也指出，本次汇总分析是基于螺内酯和依普利酮具有相似疗效的假设，并且考虑到随机试验的患者均为被筛选过的，真实世界的安全性可能更低。

 

参考文献：

 

[1] Jo?o Pedro Ferreira， Bertram Pitt， et al， Steroidal MRAs Across the Spectrum of Renal Function: A Pooled Analysis of RCTs， JACC: Heart Failure， 2022， ISSN 2213-1779.

 

 

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