编者按：一年一度的国际盛会——欧洲心脏病学会（ESC）2023年会于8月25~28日在荷兰阿姆斯特丹隆重举行，作为世界上规模最大、最具影响力的心血管疾病领域学术会议，来自全球多个国家的知名专家荟聚一堂，展示重磅研究结果、最新指南等，探讨最前沿的学术热点及进展，旨在传递心血管领域的最新管理理念，从而提高整体临床医师的诊疗能力。
大会期间，恒瑞自主研发的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂瑞卡西单抗的大型Ⅲ期研究REMAIN-1[1]的核心结果在最新科学研究（Late-breaking Science）专题首次亮相，由复旦大学附属中山医院葛均波院士亲自介绍。该研究由葛均波院士及中山大学附属孙逸仙纪念医院严励教授共同担任主要研究者（PI），旨在评估瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的疗效和安全性。结果表明，瑞卡西单抗单药治疗能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且具有良好的安全性，提示瑞卡西单抗将为临床血脂管理提供一种新选择。本文整理研究摘要，与读者共享。
研究背景
原发性高胆固醇血症是以血清总胆固醇（TC）或LDL-C水平升高为特点，可根据是否由基因突变所致分为非家族性和家族性两大类。非家族性高胆固醇血症通常与不良生活方式（如高脂和高糖饮食、过度饮酒等）有关。混合型高脂血症是指高胆固醇血症伴有甘油三酯（TG）升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低等。血脂异常在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生发展中发挥重要作用，其中LDL-C水平升高更是致病性危险因素。既往研究表明，全球超过50%的冠心病患者是由血脂异常引起的[2]。《中国血脂管理指南（2023年）》[3]指出，LDL-C是防治ASCVD的首要干预靶点。荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%[3]。然而，我国仅有54.6%的ASCVD风险中危的成人患者达到LDL-C降低目标[4]。
瑞卡西单抗是一种人源化单克隆抗体，选择性靶向PCSK9，阻止PCSK9与LDL受体（LDLR）结合，从而增加肝细胞表面的LDLR表达，促进血清LDL-C清除，达到降脂效果。瑞卡西单抗已发表的1b/2期研究[5]表明，在中等强度及以上他汀类药物治疗血脂控制不佳的患者中，联用不同剂量、不同给药间隔的瑞卡西单抗，均可进一步显著降低高胆固醇血症患者的LDL-C水平达48.37%~59.51%。然而，瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的降脂效果尚不清楚。
研究方法
REMAIN-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，旨在评估瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的疗效和安全性，共有63家研究中心参与。研究纳入空腹LDL-C 2.6~4.9 mmol/L、TG≤5.6 mmol/L，且未来10年ASCVD风险<10%的患者，随机接受皮下注射瑞卡西单抗150 mg Q4W、300 mg Q8W、450 mg Q12W或安慰剂治疗（每个瑞卡西单抗剂量组匹配一个安慰剂对照组）。患者按入组时的LDL-C水平进行分层（<3.4 mmol/L vs. ≥3.4 mmol/L）。
150 mg Q4W和450 mg Q12W剂量组治疗12周、300 mg Q8W剂量组治疗16周（双盲核心治疗期）后，原活性药组受试者治疗保持给药剂量和频次不变，原安慰剂组受试者调整为相同剂量和频次的瑞卡西单抗，所有受试者继续治疗至24周（开放标签延伸治疗期）。
研究主要终点为与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W和450 mg Q12W治疗12周以及300 mg Q8W治疗16周后，非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的LDL-C相较于基线变化的百分比。
研究结果
该研究共纳入703例符合标准的患者，进行随机分组并接受瑞卡西单抗（150 mg Q4W组157例，300 mg Q8W组156例，450 mg Q12W组155例）或安慰剂（150 mg Q4W组78例，300 mg Q8W组79例，450 mg Q12W组78例）治疗。瑞卡西单抗和安慰剂各剂量组的受试者性别分布、年龄、体重和体重指数（BMI）水平均相似，具有可比性。
主要终点
与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W治疗12周后LDL-C相较于基线降低49.6% (95%CI：44.2~54.9)；300 mg Q8W治疗16周后LDL-C相较于基线降低52.8% (95%CI：48.3~57.2)；450 mg Q12W治疗12周后LDL-C相较于基线降低45.0% (95%CI：41.0~49.0)（均P<0.0001）（图1）。这提示，瑞卡西单抗较安慰剂进一步降低LDL-C水平达45.0%~52.8%，不同剂量组降低LDL-C效果相似。
研究还发现，与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W和300 mg Q8W治疗8周后即可实现LDL-C相较于基线的较大降幅，分别降低48.7%（95%CI：44.2~55.3）和52.2%（95%CI：48.0~56.5）（图1）。
图1. 瑞卡西单抗三个剂量组均显著降低LDL-C水平
进一步分析显示，无论年龄（<65 岁 vs. ≥65 岁）、BMI（<24 kg/m2 vs. ≥24 kg/m2）和基线LDL-C（<3.4 mmol/L vs. ≥3.4 mmol/L）水平如何，瑞卡西单抗3个剂量组均显著降低LDL-C，提示瑞卡西单抗降低LDL-C的作用独立于年龄、BMI和基线LDL-C水平（图2）。
图2. 瑞卡西单抗三个剂量组均显著降低不同亚组患者的LDL-C水平
次要终点
1.LDL-C<2.6 mmol/L的比例：与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W治疗12周、300 mg Q8W治疗16周和450 mg Q12W治疗12周后，LDL-C<2.6 mmol/L的比例分别高达88.2%、91.0%和86.9%（图3）。
图3. 瑞卡西单抗三个剂量组均显著显著提高LDL-C<2.6 mmol/L的比例
2.非HDL-C、ApoB、Lp(a)：与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W和450 mg Q12W治疗12周以及300 mg Q8W治疗16周后，非HDL-C、ApoB、和Lp(a)水平较基线均显著降低（图4）。
图4. 瑞卡西单抗三个剂量组均显著降低其他血脂指标
3.第24周时，最初接受瑞卡西单抗治疗的患者LDL-C较基线降低47.3%~53.1%，LDL-C<2.6 mmol/L的比例高达84.5%~92.8%；在开放标签延伸治疗期从安慰剂调整为瑞卡西单抗治疗12/8周的患者中，LDL-C水平较基线降低45.7%~52.8%，LDL-C<2.6 mmol/L的比例为87.0%~87.9%，提示从安慰剂转换为瑞卡西单抗治疗后，降低LDL-C效果与最初接受瑞卡西单抗治疗组相似（图5）。
图5. 从安慰剂转换为瑞卡西单抗治疗12/8周后，降低LDL-C的效果与最初接受瑞卡西单抗组相似
安全性
在双盲核心治疗期间，瑞卡西单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，即瑞卡西单抗组468例患者中有66例（14.1%）发生TRAE，安慰剂组235例中有26例（11.1%）发生TRAE，且大多数为轻度（表1）。在24周瑞卡西单抗治疗中，最常见的TRAEs是注射部位反应和高尿酸血症，发生率均<5%（图6）。
表1. 双盲核心治疗期的TRAE
图6. 24周的研究期间瑞卡西单抗组的TRAE
研究意义
由于我国人群对他汀类药物耐受性较差和现有降脂治疗需要每日用药的特点，患者长期依从性较差，导致我国LDL-C控制现状十分不理想，亟需更安全有效、依从性更高的降脂手段。此次，瑞卡西单抗在Ⅲ期临床研究中进一步验证了其疗效和安全性，将为临床治疗提供新选择。
REMAIN-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的疗效和安全性。研究分为双盲治疗期和开放标签延伸治疗期。在双盲治疗期，与安慰剂相比，瑞卡西单抗单药治疗组150 mg Q4W、450 mg Q12W（从基线到12周）和300 mg Q8W（从基线到16周）均显著降低LDL-C水平分别达49.6%、45%和52.8%。瑞卡西单抗3个剂量组之间的安全性相当，整体安全性和耐受性良好。
REMAIN-1研究结果在ESC 2023首次重磅公布，为瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者添加有力证据，提示未来临床上高胆固醇血症患者的治疗可能有更多的选择方案。
近年来，PCSK9单抗作为能强效降低LDL-C水平且安全性良好的新型治疗方案，逐渐得到临床医生的认可。目前市场上的PCSK9单抗多为每2周或每4周给药一次，其便利性存在一定局限。而瑞卡西单抗每4周、8周或12周给药一次均可强效降低LDL-C，提供了更为灵活方便的给药频率，最长达12周的给药间隔亦有利于改善患者的依从性。作为本土企业，恒瑞公司也将尽可能为患者提供更多的福利。
目前，瑞卡西单抗用于治疗高胆固醇血症的上市许可申请资料已于2023年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。REMAIN-2（瑞卡西单抗联合他汀和/或依折麦布长期治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者）、REMAIN-3（瑞卡西单抗联合他汀和或依折麦布治疗杂合子型高胆固醇血症患者）研究结果也将逐步揭晓。我们期待瑞卡西单抗早日获批上市，为患者提供新的治疗选择。
参考文献
1. Junbo Ge. REMAIN-1: A phase 3 study of recaticimab monotherapy in dyslipidaemia. Presented at Late-Breaking Science Session “Late-breaking science on pharmacology”. 28 August， ESC Congress 2023.
2. Lao J， et al. Lipids Health Dis. 2021; 20(1): 114.
3. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-271.
4. Zhang M， et al. Int J Cardiol. 2018; 260: 196-203.
5. Xu M， et al. BMC Med. 2022; 20(1): 13.
关于恒瑞
恒瑞医药是一家从事创新和高品质药品研制及推广的国际化制药企业，聚焦抗肿瘤、代谢性疾病、心血管疾病、手术用药、自身免疫疾病等多领域新药研发。
公司不断实现创新成果转化，目前已上市自研创新药13款、合作引进创新药2款，另有80多个自主创新产品正在临床开发，270多项临床试验在国内外开展，创新成果稳居行业领先地位。2021年12月31日，由恒瑞研发的首个国产原研钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）瑞沁®（通用名：脯氨酸恒格列净片）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并在2023年1月18日，正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》。
未来，恒瑞在3年内预计将有多款重磅产品上市，敬请期待！