2023年8月28日，欧洲心脏病学会年会（ESC2023）上公布了Inclisiran（英克司兰）迄今为止最大型的临床研究ORION-8，研究中的部分患者接受英克司兰治疗最长时间达6年以上。英克司兰作为全球首个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物，其长期有效性和安全性，在该关键性Ⅲ期延长试验中获得证实，成为备受瞩目的降脂治疗领域重磅新进展。ORION-8研究聚焦动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和ASCVD高危且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高患者，证实一年两针*英克司兰长期治疗有助于提高LDL-C长期达标率，且长期安全性及耐受性良好，从而进一步支持其可能降低心血管事件风险的临床获益。
一、英克司兰简介：全球首个siRNA降胆固醇药物，引领降脂治疗新格局
英克司兰是全球首个用于降胆固醇的小干扰RNA药物，具有“一年两针*”长效降低LDL-C的特点。该药已在全球范围内欧盟、英国、美国、中国香港等国家/地区获批，2023年8月22日正式在中国获批，可以用于在他汀基础上治疗原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的成人患者。新近发表的《中国血脂管理指南（2023年）》[1]和《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022》[2]均介绍了英克司兰，指出其LDL-C降幅与PCSK9单抗相当而作用更为持久，注射一针疗效可维持半年*，属于超长效PCSK9抑制剂，增加患者治疗的依从性为其主要优势。
英克司兰作用机制是基于生物体内天然的RNA干扰机制，并利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向递送至肝细胞，从上游精准靶向降解肝脏PCSK9 mRNA，从而阻断PCSK9蛋白合成，进而使肝细胞表面LDL受体水平增加，降低血液LDL-C水平。需要强调的是，RNA干扰仅发生于细胞质中，小干扰RNA药物并非基因药物，不会影响原有DNA序列或其他基因表达。
之前发表的全球关键性Ⅲ期临床试验（ORION-9、ORION-10、ORION-11）结果已证实，英克司兰每年仅需皮下注射两针*即可长久平稳地降低LDL-C水平，降幅可达50%以上[3-5]。降脂治疗需长期进行，临床高度关注英克司兰的长期疗效与安全性，本次公布的ORION-8研究通过Ⅲ期RCT的扩展研究进行深入探索，并给出了满意结果。
二、ORION-8研究结果揭晓：英克司兰长期治疗可维持强效降脂作用，且安全性良好
1、研究设计
ORION-8研究是一项Ⅲ期、开放标签扩展试验，旨在患有ASCVD或ASCVD高危且LDL-C水平升高的受试者中，评估长期应用英克司兰的疗效和安全耐受性[6]。它延长自Ⅲ期临床试验ORION-9、ORION-10、ORION-11和Ⅱ期开放标签延长试验ORION-3。
ORION-8研究共纳入全球多个中心3274例受试者，其中2446例受试者完成了研究，在第1天、第90天和之后每180天接受英克司兰皮下注射。主要临床终点为第1080天时LDL-C达标（<1.8 mmol/L或<2.6 mmol/L，基于ASCVD危险分层而定）的患者比例。其他评估终点包括LDL-C及其他血脂指标较基线的变化以及安全耐受性终点等。
图1. ORION-8研究设计
2、研究结果
结果显示，访视期结束时部分受试者最长接受了6年以上的英克司兰治疗，约80%的患者LDL-C达标，LDL-C水平自基线的平均降幅约50%；安全性与既往Ⅲ期研究相似，未发现新的安全性信号，充分证实了英克司兰具有非常好的长期疗效和安全性。
ORION-8的结果，与此前另一项前瞻性Ⅱ期开放标签的长期研究ORION-3结果一致，在ORION-3研究中，英克司兰已经显示出持续强效降低LDL-C水平的优势，5年内耐受性良好[7]。而此次ESC会议公布的ORION-8研究，部分患者治疗超过6年，进一步证实了英克司兰长期治疗的有效性和安全性，提高患者的依从性，有助于LDL-C长期达标。
值得注意的是，无论是ORION-3还是ORION-8扩展研究，其研究人群均为ASCVD和ASCVD高危的LDL-C升高患者。高胆固醇血症是心血管疾病的重要危险因素，而血脂管理尤其是LDL-C降低是心血管获益的基础。那么，英克司兰降低LDL-C是否能真正转化为降低主要心血管不良事件（MACE）风险的临床获益呢？目前已开展了若干项相关研究来对此进行探索。
三、MACE终点探索：评估英克司兰对心血管结局影响的研究概览
ORION-9、ORION-10和ORION-11研究方案预先指定了探索性终点，收集患者报告的MACE事件。对这3项Ⅲ期研究个体受试者数据的汇总分析共包含3655例患者，结果显示，在研究进行的18个月内，英克司兰组1833例患者，共报告141次MACE事件；安慰剂组1822例患者，共报告201次MACE事件；英克司兰显著降低复合MACE风险25%（HR 0.75，95%CI：0.60~0.94；P=0.013）[8]。该探索性终点分析表明英克司兰降低MACE的潜在获益，目前更大样本的硬终点心血管结局试验（CVOT）正在进行中，包括ORION-4、VICTORION-2P和VICTORION-1P研究（表1）[9-11]。
表1. 正在进行的CVOT研究
四、结语
英克司兰作为全球首个小干扰RNA降胆固醇药物，既往Ⅲ期临床研究已证实其一年两针*，即可长久平稳降低LDL-C水平的临床疗效，同时安全耐受性良好。对于备受临床关注的长期疗效和安全性问题，在继Ⅱ期ORION-3扩展研究取得良好结果之后，ESC 2023会议公布的ORION-8研究，报告了英克司兰治疗最长超过6年的结果，长期应用可持久强效平稳降脂，提高LDL-C长期达标率，为这种新型降脂疗法长期临床应用的有效性和安全性提供了重要循证。
在血脂管理领域，英克司兰凭借一年两针*的独特优势脱颖而出，可极大改善患者依从性，实现长久平稳的血脂达标，推动冠心病一级和二级预防长期血脂管理发生新变革。可喜的是，英克司兰已于2023年8月22日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市。期待英克司兰能够早日进入我国临床实践，使更多患者能从这种高效、安全、简便的创新降脂疗法中获益。
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年). 中华心血管病杂志. 2023; 51(3): 221-255.
2. 中华医学会神经病学分会， 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中华神经科杂志. 2022; 55(10): 1071-1110.
3. Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
4. Raal FJ， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
5. Wright RS， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
6. R Scott Wright. ORION-8: Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients. Presented at Late-Breaking Science Session “Late-breaking science on pharmacology”. 28 August， ESC Congress 2023.
7. Ray KK， et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(2): 109-119.
8. Ray KK， et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.
9. NCT03705234. A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on ClinicalOutcomes Among People With Cardiovascular Disease (ORION-4). Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03705234. Last updated: 02-Mar-2022 and Accessed: 13-Jul-2022.
10. NCT05030428. Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular (CV) Events in Participants With Established Cardiovascular Disease (VICTORION-2P). Clinicaltrials.gov. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05030428?term=NCT05030428&draw=2&rank=1. Last Update Posted: September 29， 2022.
11. A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High-risk Primary Prevention Patients. A Study of Inclisiran to Prevent Cardiovascular Events in High-risk Primary Prevention Patients. - Full Text View - ClinicalTrials.gov. Last Update Posted: May 30， 2023.
审批码INC0009363-31133，有效期至2024-08-27，资料过期，视同作废